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Herzinfarkt Prophylaxe:
Überlegungen zur Statistik in der Heart Protection Study (HPS) -
Nachrechnen ist angezeigt !
von Dr. med. Karl-Heinz Bayer
• Die großen Generika-Hersteller (beispielsweise HEXAL) rechnen
den Krankenkassen ein Einsparpotential von 350 Mio. Euro pro
Jahr vor durch die konsequente Verordnung von
Simvastasin-Generika ( )
• Erstmals hat Prof.Rory Collins im Zusammenhang mit der Heart
Protection Study ( ) (HPS) konkrete Prognosezahlen vorgelegt für
den Fall, daß Statine mehr als bisher in der Prävention
eingesetzt würden. 50.000 Infarkte wären jährlich verhinderbar,
wenn alle 10 Millionen Menschen, die von den Statinen
profitieren könnten, sie auch nehmen würden. Jeder 200. Patient
würde profitieren
Durch diesen Druck von zwei Seiten geraten die grundsätzlichen
Zweifel an der kardioprotektiven Potenz der Statine in den
Hintergrund. Mit der Einführung von Simvastasin-Generika und der
fast zeitgleichen Präsentation der angeblich überzeugenden
Ergebniszahlen aus der Heart Protection Study ("Statine sind das
Aspirin des 21. Jahrhunderts") steht der Vorwurf im Raum, daß
die Nichtverordnung von Statinen zukünftig weder aus
Kostengründen noch aus therapeutischer Skepsis zu rechtfertigen
sei. Die bisher geübte Zurückhaltung in der Statinverordnung
droht nachzulassen. Und wenn sie nachläßt ist absehbar, daß der
Preisvorteil der Generika durch eine großzügigere Verordnung
rasch aufgehoben sein wird. Die in der HPS vorgelegten Zahlen
haben jedoch keineswegs den eindeutig positiven Charakter, mit
dem sie in die Öffentlichkeit gebracht werden.
Die HPS würde heute fast 42 Millionen Euro kosten.
Es lohnt sich, zunächst einen Blick auf die Kosten zu werfen,
die Simvastasin verursacht. Der Preis für 100 Tabletten ZOCOR 40
beträgt zur Zeit etwa 230 Euro, entsprechende Generika kosten
etwa 130 Euro.
• Die HPS-Studie würde heute mit ZOCOR 10.000 (Verum-Gruppe) x
2,30 (Tageskosten) x 365 (Tage) x 5 (Jahre) = 41.975.000,00 Euro
kosten, mit einem Generikum 23.725.000,00. Betrachtet man die
Zahlen der HPS als zutreffend und vertrauenswürdig, starben in
der Placebo-Gruppe 120 Patienten mehr an koronaren Ereignissen
als in der Simvastasin-Gruppe (707 - 587). Es müssen folglich
341.666 Euro (41,975 Mio / 120) bei der Verordnung von ZOCOR
oder 197.708 Euro für ein Generikum ausgegeben werden pro
verhindertem Herzinfarkttod, und es müssen 10.000-120 = 9880
Patienten ohne erkennbaren Nutzen behandelt werden.
• Um die von Collins genannten weltweiten 50.000 Todesfälle zu
verhindern, müßten 10 Millionen Menschen Simvastasin einnehmen
und es müßten jährlich 8,475 Milliarden Euro für ZOCOR oder
4,745 Milliarden Euro für Generika ausgeben werden.
Zum Vergleich: diese Kosten entsprechen 21mal (und für
Gemerika 11mal) dem gesamten Jahres-Etat der
Weltgesundheitsorganisation für 2003 ( 397.886.054,00 US $ - für
den Vergleich wurde Euro und Dollar vereinfachend mit 1:1
umrechnet) ( ).
• Wenn man die 131.000 stationär behandelten Herzinfarkte (Zahl
aus dem Statistischen Bundesamt für 1996) pro Jahr für
Deutschland als Hochrisikogruppe zugrunde legt und den Nutzen
der Therapie von 1:200 von Prof.Collins als richtig annimmt,
würden 655 Todesfälle verhindert werden können, bei jährlichen
Kosten von 109 Millionen Euro für ZOCOR und 62 Millionen Euro
für ein Generikum.
Die Fragestellung der HP-Studie ist, ob man das Risiko auf ein
tödliches koronares Ereignis verringern kann, wenn
Hochrisikopatienten ihren Cholesterinwert deutlich senken. Die
Hypothese, welche die HPS formuliert ist folglich, daß die
Senkung des Cholesterinwerts mit Statinen einen signifikanten
Rückgang der Infarkttoten nach sich zieht. Die Gegenhypotheke
(Nullhypothese) würde besagen, daß dies nicht der Fall ist. Die
HPS gibt vor, zu diesem Zweck eine Simvastasin-Gruppe mit einer
Placebo-Gruppe zu vergleichen.
Keine signifikante koronare Risikominderung trotz
signifikanter Cholesterinsenkung.
Die erreichte Senkung des Cholesterinspiegels in der
Simvastasin-Gruppe war deutlich gegenüber der Placebo-Gruppe und
lag im Schnitt bei 38,7 mg%, das sind etwa 30 % des
Ausgangswerts. Wenn eine Senkung des koronaren Todesrisikos
durch Senken des Cholesterinspiegels möglich ist, sollte diese
hohe Cholesterinreduktion ausreichen, um gegenüber einer
Placebo-Gruppe eindeutige Unterschiede zu bekommen. Auch die
Zahl von über 20.000 Patienten reicht gut aus, um zwei
aussagekräftige Gruppen zu bilden. Ein Unterschied wäre dann
signifikant, wenn er höher wäre als der statistisch annehmbare
Fehler von 5%.
In der Placebo-Gruppe (n=10.267) fanden sich in 5 Jahren 707
koronare Todesfälle. Auf 5 Jahre betrachtet sind das 6.9 %. Die
jährliche koronare Mortalitätsrate ist etwa 1.38 %. In der
Simvastasin-Gruppe (n=10.269) waren es 587 koronare Todesfälle,
5.71 % auf fünf Jahre oder 1.14 % Mortalität pro Jahr. In der
Gesamtmortalität betragen die Zahlen 1507 zu 1328 oder 14,67 %
zu 12.93 %. Auf ein Jahr gerechnet sind das 2,94 % zu 2.58 %
Todesfälle.
Das Ergebnis ist eindeutig. Die Unterschiede zwischen Placebo-
und Simvastasin-Gruppe sind im statistischen Sinn nicht
signifikant. Ein Unterschied wäre bei diesen kleinen
Abweichungen nur dann als wirklich gegeben ansehbar, wenn mit
sehr hoher Sicherheit ein statistischer Fehler auszuschließen
ist. Daß jedoch ein normaler statistischer Fehler vorliegt, läßt
sich an der mittleren Abweichung vom Mittelwert bei den großen
kardialen Zwischenfällen erkennen.
Mortalität im Jahr der Studie Simvastasin-Gruppe
(n=10.269) Abweichung vom Jahresmittelwert
(absolut, %) Placebo-Gruppe
(n=10.267) Abweichung vom Jahresmittelwert
(absolut, %)
im 1.Jahr 481 + 74 527 + 10
im 2.Jahr 377 - 30 538 + 21
im 3.Jahr 359 - 48 509 - 8
im 4.Jahr 331 - 76 436 - 81
im 5.Jahr 485 + 78 575 + 58
jährlicher Durchschnitt
und Abweichungen:
407 ( =2033)
SIGMA = 61
entsprechend 14.9 %
517 (=2585)
SIGMA = 35.6
entsprechend 6.8 %
Vorausgesetzt es gibt keinen plausiblen Grund dafür, daß die
jährlichen Ereignisse bei der Simvastasingruppe pro Jahr um
durchschnittlich 14.9 % und bei der Placebo-Gruppe um 6.8 % vom
Mittelwert aller Messungen abweichen, sind diese Abweichungen
als alleiniger Ausdruck der statistischen Streuung anzusehen.
Sie liegen bei mindestens 6.8 % in der Placebo-Gruppe, und bei
14.9 % in der Simvastasin-Gruppe. Diese Abweichungen und
jährlichen Schwankungen sind höher als die Unterschiede der
Mortalitätsraten. Wenn in der HPS steht, koronare Ereignisse
wären in 0.5 % der Fälle zu verhindern, müßte es deshalb korrekt
heißen, "in 0.5 % der Fälle +/- 6.8 % bzw +/- 14.9 %".
Kleine Inzidenz, unechte Placebo-Gruppe und niedrige
Compliance.
Die geringe Inzidenz von Herzinfarkten und das damit verbundene
statistische Problem, daß Aussagen über eine Risikominderung
sich unterhalb des Signifikanzbereichs abspielen, wird
überspielt, aber nicht gelöst, durch die Einführung einer
„relativen“ Risikominderung. Leider ist diese statistisch
unseriöse Methode inzwischen Usus geworden in den Lipidstudien
(4). Dieses Vorgehen besteht darin, statt der tatsächlichen
Risikominderung die absolute Zahl der Fälle in jeder Gruppe
miteinander zu vergleichen. Es ist eine Rechnung mit Prozenten
von Prozenten, welche die Signifikanz irreführend herausrechnet.
Ein Rechenbeispiel: Das tatsächliche Risiko in einer Gruppe mit
5 Todesfällen von 1000 und in der anderen Gruppe 10 von 1000 ist
0.5 % zu 1 %, die relative Risikominderung aber 5 zu 10 = 50 %.
Sind die Gruppen 100mal größer bei der gleichen Zahl von
Todesfällen, veringert sich das Risiko auf 5:100.000 = 0.005 %
und 10:100.000 = 0.010 %, während das relative Riskoverhältnis
nach wie vor 50 % beträgt.
Auch die Frage der Compliance spielt eine Bedeutung für die
Irrtumswahrscheinlichkeit. Von den 20.000 Simvastasin-Patienten
nahmen im 5.Jahr noch 14.500 Simvastasin ein, das sind 82%. Bei
der Placebogruppe nahmen im 5. Jahr sogar 32 % kein Placebo mehr
ein, sondern inzwischen doch Simvastasin oder ein anderes Statin.
Das bedeutet, die Ergebnisse sind mit einem weiteren möglichen
Irrtum von 18 % in der Simvastasin-Gruppe und 32 % in der
Placebo-Gruppe behaftet.
Eine große Bedeutung kommt der Frage zu, ob die Placebo-Gruppe
tatsächlich eine Placebo-Gruppe ist. Da es ein Ziel der Studie
war, primär den Cholesterinwert zu senken, wurden alle Ärzte
angewiesen, wenn sie es für nötig hielten, beliebige Lipidsenker
zusätzlich einzusetzen. Am Ende der 5 Jahre nahmen 4002
Patienten - durch die Todesfälle ist das inzwischen etwa jeder
Vierte - "non-study"-Statine, neben Simvastasin (53%) auch
Atorvastasin (28%), Pravastasin (5%), Cerivastasin (5%) und
Fluvastasin (4%). Das heißt, auch hier liegt ein statistisch
bedeutender Irrtum von ca. 25 % vor.
Wenn die Fehler aus der Abweichung vom Mittelwert, der nicht
100%igen Compliance und der falsch gedeuteten Placebo-Gruppe
addiert, bleibt eine Reliabilität, die allenfalls bei etwa 50%
liegt.
Die Nichtverwendung einer echten Placebo-Gruppe heißt aber noch
mehr. Die HPS will auch eine Antwort auf die Frage geben, ob es
in der Simvastasin-Gruppe mehr Myopathien gab als in der
Placebo-Gruppe. Die absoluten Zahlen sind klein. 10
Myopathie-Fälle (0.1 %) traten in der Simvastasin-Gruppe auf und
4 (0.04 %) in der Placebo-Gruppe. Wieder liegt nach
statistischen Regeln keine signifikante Abweichung vor. Immerhin
aber bewegt sich die Zahl der Myopathien auf einem Niveau von
etwa 10 % zu den verhinderten Herztodesfällen. Wenn jetzt
allerdings die Placebo-Gruppe nicht nur Placebos bekam sondern
auch Statine, verliert diese Aussage jegliche Bedeutung. Äußerst
bedenklich ist, daß in der Placebo-Gruppe auch Cerivastasin, der
Inhaltstoff des vom Markt genommenen Libobay, gegeben wurde, das
laut Pasternak eine 16-80fach höhere Rhabdomyolyse-Rate hat als
die anderen Statine. Möglicherweise befinden sich deshalb
statistisch ein höhererr Anteil aller Myopathien, wenn nicht
sogar alle, bei statinbehandelten Menschen, egal in welcher
gruppe sie sich befanden.
Unterstellt, Collins habe recht und aus einer 10 Millionen
Simvastasinbehandelten könnten 50.000 vor einem Herztod bewahrt
werden, so heißt das nicht, jeder 200. von a l l e n Patienten
profitiere von der Behandlung. Es heißt lediglich, aus der
Gruppe der Hochrisikopatienten wäre jeder 200. zu retten. Wenn
wir noch einmal die Zahl der 131.000 Herzinfarkte hernehmen und
sie in Verbindung bringen zu den etwa 120.000 niedergelassenen
Ärzten in Deutschland, dann müßte jeder Arzt, wenn er alle diese
Patienten als Risikopatienten einstuft und sie mit Simvastasin
versorgt mehr als 200 Jahre warten, bis der erste Patient vor
dem Infarkttod gerettet wird. Dem stehen 199 von 200
Risikopatienten gegenüber, die trotz Simvastasin einen Herztod
sterben werden.
Zusammenfassung.
Die immensen Kosten, welche mit der präventiven
Simvastasin-Versorgung zur Abwehr koronarer Todesfälle verbunden
sind, bedürfen eines unzweifelhaften Nachweises des Nutzens der
Statine für diese Aufgabe. Die HPS-Studie beweist dies jedoch
nicht. Die Behauptung, 50.000 Menschen seien vor einem
Herzinfarkt zu retten, wenn 10 Millionen 40 mg Simvastasin pro
Tag einnehmen, sind weder überhaupt noch in dieser scheinbaren
mathematischen Exaktheit aus der Heart Protection Study
ablesbar. Der Begriff der relativen Risikoreduktion sollte als
mathematisches Instrument aufgegeben werden, da er die echte
Risikominderung nicht angibt, sondern lediglich die Signifikanz
aus den Studien herausrechnet. Durch die Tatsache, daß eine
bedeutende Anzahl der Placebo-Gruppe keine Placebos bekam
sondern ebenfalls Statine, muß die günstige Aussage für die
kardioprotektive Wirkung noch einmal revidiert werden und die
Aussagen, die sich mit den Nebenwirkungen der Statine im
Vergleich zur Placebo-Gruppe beschäftigen verlieren vollkommen
an Wert.
key-words: Simvastasin - statistics - risc-reduction - HPS
Schlüsselwörter: Simvastasin - Statistik - Risikoreduktion - HPS
Summary.
It causes tremendous costs to prevent coronar deaths with
Simvastasin. So it calls for some indubitable evidences for the
benefit of statins for this task. The HPS does not prove this.
That 50.000 men can be protected from heart attack, if 10
million take 40 mg of Simvastasin each day is neither profable
itself nor in this pretended form of high statistical accuracy.
The term of the relative risc reduction should be given up,
because it does not describe the true risc reduction, but
unables to calculate the significance. An important share of
those paricipants, declared as Placebo-group did not receive a
placebo but any non-study statin. That reduces all validity in
respect of the benefits of statins towards placebo as well as
all validity in respect of side-effects and riscs of statins,
such as are myopathies.
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