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Herzinfarkt
Prophylaxe: Überlegungen zur Statistik in der Heart Protection
Study (HPS) - Nachrechnen ist angezeigt !
von
Dr. med. Karl-Heinz Bayer
• Die großen Generika-Hersteller (beispielsweise HEXAL)
rechnen den Krankenkassen ein Einsparpotential von 350 Mio.
Euro pro Jahr vor durch die konsequente Verordnung von Simvastasin-Generika
( )
• Erstmals hat Prof.Rory Collins im Zusammenhang mit der
Heart Protection Study (HPS) konkrete Prognosezahlen vorgelegt
für den Fall, daß Statine mehr als bisher in der Prävention
eingesetzt würden. 50.000 Infarkte wären jährlich verhinderbar,
wenn alle 10 Millionen Menschen, die von den Statinen profitieren
könnten, sie auch nehmen würden. Jeder 200. Patient würde profitieren
Durch diesen Druck von zwei Seiten geraten die grundsätzlichen
Zweifel an der kardioprotektiven Potenz der Statine in den Hintergrund.
Mit der Einführung von Simvastasin-Generika und der fast zeitgleichen
Präsentation der angeblich überzeugenden Ergebniszahlen aus
der Heart Protection Study ("Statine sind das Aspirin des
21. Jahrhunderts") steht der Vorwurf im Raum, daß die Nichtverordnung
von Statinen zukünftig weder aus Kostengründen noch aus therapeutischer
Skepsis zu rechtfertigen sei. Die bisher geübte Zurückhaltung
in der Statinverordnung droht nachzulassen. Und wenn sie nachläßt
ist absehbar, daß der Preisvorteil der Generika durch eine großzügigere
Verordnung rasch aufgehoben sein wird. Die in der HPS vorgelegten
Zahlen haben jedoch keineswegs den eindeutig positiven Charakter,
mit dem sie in die Öffentlichkeit gebracht werden.
Die HPS würde heute fast 42 Millionen Euro kosten.
Es lohnt sich, zunächst einen Blick auf die Kosten zu werfen,
die Simvastasin verursacht. Der Preis für 100 Tabletten ZOCOR
40 beträgt zur Zeit etwa 230 Euro, entsprechende Generika kosten
etwa 130 Euro.
• Die HPS-Studie würde heute mit ZOCOR 10.000 (Verum-Gruppe)
x 2,30 (Tageskosten) x 365 (Tage) x 5 (Jahre) = 41.975.000,00
Euro kosten, mit einem Generikum 23.725.000,00. Betrachtet man
die Zahlen der HPS als zutreffend und vertrauenswürdig, starben
in der Placebo-Gruppe 120 Patienten mehr an koronaren Ereignissen
als in der Simvastasin-Gruppe (707 - 587). Es müssen folglich
341.666 Euro (41,975 Mio / 120) bei der Verordnung von ZOCOR
oder 197.708 Euro für ein Generikum ausgegeben werden pro verhindertem
Herzinfarkttod, und es müssen 10.000-120 = 9880 Patienten ohne
erkennbaren Nutzen behandelt werden.
• Um die von Collins genannten weltweiten 50.000 Todesfälle
zu verhindern, müßten 10 Millionen Menschen Simvastasin einnehmen
und es müßten jährlich 8,475 Milliarden Euro für ZOCOR oder
4,745 Milliarden Euro für Generika ausgeben werden.
Zum Vergleich: diese Kosten entsprechen 21mal (und für
Gemerika 11mal) dem gesamten Jahres-Etat der Weltgesundheitsorganisation
für 2003 ( 397.886.054,00 US $ - für den Vergleich wurde Euro
und Dollar vereinfachend mit 1:1 umrechnet) ( ).
• Wenn man die 131.000 stationär behandelten Herzinfarkte
(Zahl aus dem Statistischen Bundesamt für 1996) pro Jahr für
Deutschland als Hochrisikogruppe zugrunde legt und den Nutzen
der Therapie von 1:200 von Prof.Collins als richtig annimmt,
würden 655 Todesfälle verhindert werden können, bei jährlichen
Kosten von 109 Millionen Euro für ZOCOR und 62 Millionen Euro
für ein Generikum.
Die Fragestellung der HP-Studie ist, ob man das Risiko auf ein
tödliches koronares Ereignis verringern kann, wenn Hochrisikopatienten
ihren Cholesterinwert deutlich senken. Die Hypothese, welche
die HPS formuliert ist folglich, daß die Senkung des Cholesterinwerts
mit Statinen einen signifikanten Rückgang der Infarkttoten nach
sich zieht. Die Gegenhypotheke (Nullhypothese) würde besagen,
daß dies nicht der Fall ist. Die HPS gibt vor, zu diesem Zweck
eine Simvastasin-Gruppe mit einer Placebo-Gruppe zu vergleichen.
Keine signifikante koronare Risikominderung trotz signifikanter
Cholesterinsenkung.
Die erreichte Senkung des Cholesterinspiegels in der Simvastasin-Gruppe
war deutlich gegenüber der Placebo-Gruppe und lag im Schnitt
bei 38,7 mg%, das sind etwa 30 % des Ausgangswerts. Wenn eine
Senkung des koronaren Todesrisikos durch Senken des Cholesterinspiegels
möglich ist, sollte diese hohe Cholesterinreduktion ausreichen,
um gegenüber einer Placebo-Gruppe eindeutige Unterschiede zu
bekommen. Auch die Zahl von über 20.000 Patienten reicht gut
aus, um zwei aussagekräftige Gruppen zu bilden. Ein Unterschied
wäre dann signifikant, wenn er höher wäre als der statistisch
annehmbare Fehler von 5%.
In der Placebo-Gruppe (n=10.267) fanden sich in 5 Jahren 707
koronare Todesfälle. Auf 5 Jahre betrachtet sind das 6.9 %.
Die jährliche koronare Mortalitätsrate ist etwa 1.38 %. In der
Simvastasin-Gruppe (n=10.269) waren es 587 koronare Todesfälle,
5.71 % auf fünf Jahre oder 1.14 % Mortalität pro Jahr. In der
Gesamtmortalität betragen die Zahlen 1507 zu 1328 oder 14,67
% zu 12.93 %. Auf ein Jahr gerechnet sind das 2,94 % zu 2.58
% Todesfälle.
Das Ergebnis ist eindeutig. Die Unterschiede zwischen Placebo-
und Simvastasin-Gruppe sind im statistischen Sinn nicht signifikant.
Ein Unterschied wäre bei diesen kleinen Abweichungen nur dann
als wirklich gegeben ansehbar, wenn mit sehr hoher Sicherheit
ein statistischer Fehler auszuschließen ist. Daß jedoch ein
normaler statistischer Fehler vorliegt, läßt sich an der mittleren
Abweichung vom Mittelwert bei den großen kardialen Zwischenfällen
erkennen.
Mortalität im Jahr der Studie Simvastasin-Gruppe
(n=10.269) Abweichung vom Jahresmittelwert
(absolut, %) Placebo-Gruppe
(n=10.267) Abweichung vom Jahresmittelwert
(absolut, %)
im 1.Jahr 481 + 74 527 + 10
im 2.Jahr 377 - 30 538 + 21
im 3.Jahr 359 - 48 509 - 8
im 4.Jahr 331 - 76 436 - 81
im 5.Jahr 485 + 78 575 + 58
jährlicher Durchschnitt
und Abweichungen:
407 ( =2033)
SIGMA = 61
entsprechend 14.9 %
517 (=2585)
SIGMA = 35.6
entsprechend 6.8 %
Vorausgesetzt es gibt keinen plausiblen Grund dafür, daß die
jährlichen Ereignisse bei der Simvastasingruppe pro Jahr um
durchschnittlich 14.9 % und bei der Placebo-Gruppe um 6.8 %
vom Mittelwert aller Messungen abweichen, sind diese Abweichungen
als alleiniger Ausdruck der statistischen Streuung anzusehen.
Sie liegen bei mindestens 6.8 % in der Placebo-Gruppe, und bei
14.9 % in der Simvastasin-Gruppe. Diese Abweichungen und jährlichen
Schwankungen sind höher als die Unterschiede der Mortalitätsraten.
Wenn in der HPS steht, koronare Ereignisse wären in 0.5 % der
Fälle zu verhindern, müßte es deshalb korrekt heißen, "in
0.5 % der Fälle +/- 6.8 % bzw +/- 14.9 %".
Kleine Inzidenz, unechte Placebo-Gruppe und niedrige Compliance.
Die geringe Inzidenz von Herzinfarkten und das damit verbundene
statistische Problem, daß Aussagen über eine Risikominderung
sich unterhalb des Signifikanzbereichs abspielen, wird überspielt,
aber nicht gelöst, durch die Einführung einer „relativen“
Risikominderung. Leider ist diese statistisch unseriöse Methode
inzwischen Usus geworden in den Lipidstudien (4). Dieses Vorgehen
besteht darin, statt der tatsächlichen Risikominderung die absolute
Zahl der Fälle in jeder Gruppe miteinander zu vergleichen. Es
ist eine Rechnung mit Prozenten von Prozenten, welche die Signifikanz
irreführend herausrechnet.
Ein Rechenbeispiel: Das tatsächliche Risiko in einer Gruppe
mit 5 Todesfällen von 1000 und in der anderen Gruppe 10 von
1000 ist 0.5 % zu 1 %, die relative Risikominderung aber 5 zu
10 = 50 %. Sind die Gruppen 100mal größer bei der gleichen Zahl
von Todesfällen, veringert sich das Risiko auf 5:100.000 = 0.005
% und 10:100.000 = 0.010 %, während das relative Riskoverhältnis
nach wie vor 50 % beträgt.
Auch die Frage der Compliance spielt eine Bedeutung für die
Irrtumswahrscheinlichkeit. Von den 20.000 Simvastasin-Patienten
nahmen im 5.Jahr noch 14.500 Simvastasin ein, das sind 82%.
Bei der Placebogruppe nahmen im 5. Jahr sogar 32 % kein Placebo
mehr ein, sondern inzwischen doch Simvastasin oder ein anderes
Statin. Das bedeutet, die Ergebnisse sind mit einem weiteren
möglichen Irrtum von 18 % in der Simvastasin-Gruppe und 32 %
in der Placebo-Gruppe behaftet.
Eine große Bedeutung kommt der Frage zu, ob die Placebo-Gruppe
tatsächlich eine Placebo-Gruppe ist. Da es ein Ziel der Studie
war, primär den Cholesterinwert zu senken, wurden alle Ärzte
angewiesen, wenn sie es für nötig hielten, beliebige Lipidsenker
zusätzlich einzusetzen. Am Ende der 5 Jahre nahmen 4002 Patienten
- durch die Todesfälle ist das inzwischen etwa jeder Vierte
- "non-study"-Statine, neben Simvastasin (53%) auch
Atorvastasin (28%), Pravastasin (5%), Cerivastasin (5%) und
Fluvastasin (4%). Das heißt, auch hier liegt ein statistisch
bedeutender Irrtum von ca. 25 % vor.
Wenn die Fehler aus der Abweichung vom Mittelwert, der nicht
100%igen Compliance und der falsch gedeuteten Placebo-Gruppe
addiert, bleibt eine Reliabilität, die allenfalls bei etwa 50%
liegt.
Die Nichtverwendung einer echten Placebo-Gruppe heißt aber noch
mehr. Die HPS will auch eine Antwort auf die Frage geben, ob
es in der Simvastasin-Gruppe mehr Myopathien gab als in der
Placebo-Gruppe. Die absoluten Zahlen sind klein. 10 Myopathie-Fälle
(0.1 %) traten in der Simvastasin-Gruppe auf und 4 (0.04 %)
in der Placebo-Gruppe. Wieder liegt nach statistischen Regeln
keine signifikante Abweichung vor. Immerhin aber bewegt sich
die Zahl der Myopathien auf einem Niveau von etwa 10 % zu den
verhinderten Herztodesfällen. Wenn jetzt allerdings die Placebo-Gruppe
nicht nur Placebos bekam sondern auch Statine, verliert diese
Aussage jegliche Bedeutung. Äußerst bedenklich ist, daß in der
Placebo-Gruppe auch Cerivastasin, der Inhaltstoff des vom Markt
genommenen Libobay, gegeben wurde, das laut Pasternak eine 16-80fach
höhere Rhabdomyolyse-Rate hat als die anderen Statine. Möglicherweise
befinden sich deshalb statistisch ein höhererr Anteil aller
Myopathien, wenn nicht sogar alle, bei statinbehandelten Menschen,
egal in welcher gruppe sie sich befanden.
Unterstellt, Collins habe recht und aus einer 10 Millionen Simvastasinbehandelten
könnten 50.000 vor einem Herztod bewahrt werden, so heißt das
nicht, jeder 200. von a l l e n Patienten profitiere von der
Behandlung. Es heißt lediglich, aus der Gruppe der Hochrisikopatienten
wäre jeder 200. zu retten. Wenn wir noch einmal die Zahl der
131.000 Herzinfarkte hernehmen und sie in Verbindung bringen
zu den etwa 120.000 niedergelassenen Ärzten in Deutschland,
dann müßte jeder Arzt, wenn er alle diese Patienten als Risikopatienten
einstuft und sie mit Simvastasin versorgt mehr als 200 Jahre
warten, bis der erste Patient vor dem Infarkttod gerettet wird.
Dem stehen 199 von 200 Risikopatienten gegenüber, die trotz
Simvastasin einen Herztod sterben werden.
Zusammenfassung.
Die immensen Kosten, welche mit der präventiven Simvastasin-Versorgung
zur Abwehr koronarer Todesfälle verbunden sind, bedürfen eines
unzweifelhaften Nachweises des Nutzens der Statine für diese
Aufgabe. Die HPS-Studie beweist dies jedoch nicht. Die Behauptung,
50.000 Menschen seien vor einem Herzinfarkt zu retten, wenn
10 Millionen 40 mg Simvastasin pro Tag einnehmen, sind weder
überhaupt noch in dieser scheinbaren mathematischen Exaktheit
aus der Heart Protection Study ablesbar. Der Begriff der relativen
Risikoreduktion sollte als mathematisches Instrument aufgegeben
werden, da er die echte Risikominderung nicht angibt, sondern
lediglich die Signifikanz aus den Studien herausrechnet. Durch
die Tatsache, daß eine bedeutende Anzahl der Placebo-Gruppe
keine Placebos bekam sondern ebenfalls Statine, muß die günstige
Aussage für die kardioprotektive Wirkung noch einmal revidiert
werden und die Aussagen, die sich mit den Nebenwirkungen der
Statine im Vergleich zur Placebo-Gruppe beschäftigen verlieren
vollkommen an Wert.
key-words: Simvastasin - statistics - risc-reduction - HPS
Schlüsselwörter: Simvastasin - Statistik - Risikoreduktion -
HPS
Summary.
It causes tremendous costs to prevent coronar deaths with Simvastasin.
So it calls for some indubitable evidences for the benefit of
statins for this task. The HPS does not prove this. That 50.000
men can be protected from heart attack, if 10 million take 40
mg of Simvastasin each day is neither profable itself nor in
this pretended form of high statistical accuracy.
The term of the relative risc reduction should be given up,
because it does not describe the true risc reduction, but unables
to calculate the significance. An important share of those paricipants,
declared as Placebo-group did not receive a placebo but any
non-study statin. That reduces all validity in respect of the
benefits of statins towards placebo as well as all validity
in respect of side-effects and riscs of statins, such as are
myopathies.
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