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Brustkrebs Screening: Methodologische Überlegungen und Gedanken zum Mammographie-Screening, angeregt durch die Kohortenstudie “Breast cancer mortality in Copenhagen after introduction of mammography screening”  (BMJ 2005)

Dr. med. Karl-Heinz Bayer

Objektiv betrachtet kann Mammographie die Sterblichkeit an Brustkrebs in keinem Fall reduzieren, genauso wenig wie ein EKG die Herzinfarkttodesrate reduzieren kann. Es steht lediglich zur Debatte, ob sie einen Krebs besser erkennen kann oder nicht. Das Thema ist in den letzten Jahren allerdings politisch hochgespielt worden, in Deutschland besonders durch die Einführung des DMP Brustkrebs, die unter anderem begründet wurde mit angeblich erschreckend hohen Zahlen von Fehldiagnosen bei Mammographie und Sonographie.  

Auf diesen Themenkomplex zielen der Artikel über den Brustkrebs in Kopenhagen ¹) und die  kritische Reaktion eines Artikels aus der Ärztezeitung vom 27.1.2005 ²) ab. Die Rate der falsch positiven Brustkrebsdiagnosen liegt laut allen bekannten Studien beim Mammographiescreening bei 10%. Es darf leider unterstellt werden, daß der falsch negative Befundanteil ebenso bei 10 % liegt. Im einen Fall schafft das Screening bei jeder 10. Frau zu Unrecht Ängste über eine nur vermeintliche Krebserkrankung, im anderen Fall wird jede 10. Frau mit Krebs zu Unrecht beruhigt und nachhause geschickt. 

Wie bei allen Methoden für relativ seltene Krankheiten - es betrifft  0,4 % der Frauen zwischen 50 und 70 Jahren - wäre eine nennenswerte, oder besser: aus statistischer Sicht weitestmögliche Reduktion der Todesfälle nur zu erreichen wenn auch eine möglichst 100 %-igen Teilnahme am Screening erfolgt. Gerade die aber darf man weder bei den Frauen, noch bei den politisch Verantwortlichen als durchsetzbar ansehen; die Vorsorge ist leider das Stiefkind im Gesundheitswesen. Diese Art der Vorsorge wäre kaum noch  zu bezahlen – von 170 Millionen Euro pro Jahr in Deutschland spricht die Ärztezeitung. Und selbst wenn man das Geld gewillt wäre auszugeben, würde sich die Mortalität allenfalls um 25 % reduzieren lassen, das heißt, selbst der höchst mögliche Einsatz an Screening würde

75 % der Frauen nicht vor dem Krebstod bewahren. Von den 40.000 mammographierten Kopenhagener Frauen  sind 0.4 % oder ca. 160 Fälle Brustkrebs gewesen. 25 % davon sind 40 Fälle. 4  Frauen pro Jahr sind wohl im besten anzunehmenden Fall durch das Mammograpie-Screening dem Krebstod entgangen. Aber: 12 pro Jahr konnte man, obwohl sie richtig diagnostiziert wurden, nicht retten . Und weitere 4000-160 =  3840 nicht betroffene Frauen pro Jahr haben sich zusätzlich mammographieren lassen müssen, um diese 4 betroffenen Frauen überhaupt finden zu können. Die Diskussion um das Für und Wider der Strahlenbelastung und des Strahlenkrebses für diese nicht betroffenen Frauen soll nur erwähnt werden. 

Diese Überlegungen setzen allerdings voraus, daß es tatsächlich stimmt und 25 % der Krebstodesfälle vermeidbar wären, alleine durch das Mammographiescreening. Die früheren Studien aus anderen, überwiegend skandinavischen Ländern ^3-9) haben hier Zweifel geweckt. Es besteht der Verdacht, daß Faktoren wie das Individualverhalten oder regionale Abweichungen statistisch ebenso bedeutend oder bedeutender sind als die Bereitschaft, an Screening-Programmen teilzunehmen ^{10, 11} ). Diese Zahlen gehen auch davon aus, daß die anschließende Krebsbehandlung bei allen Frauen gleich erfolgreich war. Es werden aber keineswegs Vergleiche angestellt, ob die regionalen und individuellen Unterschiede in den Mortalitätsraten nicht auch Ausdruck sind besserer oder schlechterer regionaler Behandlungsorte und Behandlungsmethoden, oder bespielsweise der individuellen Zustimmung oder Ablehnung gegenüber bestimmten Methoden anzurechnen ist.

Es gibt Hinweise darauf, daß die vorgelegten Zahlen falsch sein können.  Schon der Titel "breast cancer mortality in Copenhagen after introduction of mammography screening" offenbart, daß der Wunsch hier der Vater des Gedankens ist.

So schreiben die Autoren unter dem Absatz "statistical analysis", daß es ihnen zunächst nicht möglich war, aus den sehr wohl feststellbaren regionalen Unterschieden und Modetendenzen ( time trends ) den Effekt der Mammographie herauszurechnen. Sie haben hier einen Umrechnungsfaktor eingesetzt in der Überlegung, einem rechnerischen Bias-Fehler entgehen zu können. Dieser Ansatz ist nicht ungefährlich, denn es ist der Versuch, bestehende Neigungen, die nicht herausrechenbar sind, doch irgendwie  herauszurechnen.  

Sicherlich falsch und unwissenschaftlich ist es , die Risikominderung für den Krebs in Prozenten von Prozenten anzugeben und das ein relatives Risiko zu nennen ¹²). Die Autoren schreiben zwar, die Statistik bewege sich weit im Bereich der Irrtumswahrscheinlichkeit und die Streuung sei sehr groß. Sie vergessen dann aber, daß die Irrtumswahrscheinlichkeit und Streuung noch mehr beim relativen Risiko gelten. Ein 25 %iger Rückgang in einer Gesamtzahl von von 0.4 % ist in Wahrheit ein 0.1 %-iger Rückgang der Krebsmortalität bei nach wie vor unverändert 5 % Irrtumswahrscheinlichkeit. Selbst wenn 25 % schöner klingen, der rechnerische Benefit beträgt deutlich unter einem Zehntel des statistischen Irrtums. Zwar lassen sich durch Taschenspieltricks relative Risiken errechnen, der statistische Irrtum läßt sich aber nicht relativieren.  Solche Rechnereien sind wissenschaftlich wertlos ¹³) . 

Aber auch in anderer Hinsicht ist die Studie methodologisch angreifbar. Es geht um die Frage des Aussortierens vor der Kohortenbildung. Insgesamt wurde fast ein Drittel der in Frage kommenden Frauen aussortiert. Da keine Aussagen über diesen Personenkreis vorliegen, vergrößert sich die Irrtumswahrscheinlichkeit. Die Frage, ob die Studienaussage tatsächlich verbindlich auf die Gesamtbevölkerung übertragbar ist, stellt sich zwangsläufig. Daß auch die bereits an Brustkrebs erkrankten Frauen ausgeschlossen wurden ist zwar konsequent, denn bei diesen Frauen kann die Mammographie nicht mehr nützlich sein. Andererseits soll auch beachtet werden, daß diese Frauen den Anteil der Frauen, die keinen Nutzen haben aus dem Mammographie-Screening, sehr wohl hebt. Das Screening nützt sowohl den 75 % der von ihr erkannten und nicht therapiebaren Frauen nichts, als auch den schätzungsweise ebenso vielen Frauen, die zum möglichen Zeitpunkt der Mammographie bereits durch andere Verfahren als krebskrank diagnostiziert sind. Zu denen addieren sich die Frauen, die von der Mammographie falsch negativ eingestuft werden und folglich einer Therapie nicht zugeführt werden.  All das relativiert den Nutzen der Methode sehr.

Kritisierbar ist auch die Art der Kontrollgruppenbildung. Die Studie wird dadurch künstlich. 

Das Kopenhagen gegen den Rest Dänemarks gestellt wurde, hat bereits ungleiche Kohorten geschaffen, denn Kopenhagen ist a) städtisch und b) weist es als Hauptstadt sicher eine andere medizinische Infrastruktur auf als die eher ländlichen Vergleichsgruppen. Ob sich das positiv, negativ oder garnicht auswirkt, wird erörtert, und es sind offensichtlich so viele Differenzen da, daß es den Autoren notwendig wurde, einen "correction factor" einzuführen.

Mit einer gewissen Ratlosigkeit steht man so vor dem Phänomen, daß die Krebsmortalität zu Beginn der Studie in Kopenhagen signifikant höher war als im Restdänemark. Ist das Ausdruck eines statistischen Fehlers oder Ausdruck einer vorbestehenden Unterversorgung Kopenhagener Frauen? Wenn das zweite zutrifft, ist die Umkehr der Mortalitätsstatistik gegen Ende der Studie womöglich nichts weiter als ein Ausdruck dafür, daß Kopenhagen durch die Verwendung der Mammographie auf anderem Weg zu einem ähnlich hohen Standard wie das übrige Dänemark gekommen sein mag.

Aber nicht nur deshalb stellt sich die Frage, ob man das Mammographiescreening zur Senkung der Krebsmortalität propagieren soll. 

Sie ist teuer, sie verlangt nach einer fast 100-%igen Beteiligung um überhaupt einen Effekt zu zeigen und sie ist behaftet mit einer unbefriedigend hohen Rate falsch positiver und falsch negativer Ergebnisse. Bevor man die Mammographie als Goldstandard in Erwägung zieht, müßte sie sich einem echten Vergleich stellen zu Alternativen wie der Sonographie und sogar der Palpation. Bekanntlich werden immer noch die meisten Mamma-Karzinome von den Frauen selbst erstertastet. Historisch hat sicherlich das Erlernen des Selbsttastens von Knoten in der Brust den größten diagnostischen Sprung gebracht.  

Die Sonographie scheint - insbesondere in den Händen von weniger Geübten - eine etwa doppelt so hohe Fehlerdiagnoserate aufzuweisen wie die Mammographie. Aber selbst das macht sich statistisch nicht so sehr bemerkbar, wie es auf den ersten Blick scheint.  Bei der Mammographie werden etwa 90 % der Krebse erkannt, bei der Sonographie sind es etwa 80 %. Im einen Fall werden 10, im anderen 20 Prozent der Krebse übersehen. Auf die Kopenhagener Zahlen übertragen heißt das, die Mammographie hat schätzungsweise 40 der 160 Todesfälle verhindert, mutmaßliche 4 weitere Krebsfälle wurden übersehen. Ein Screening mittels Sonographie hätte von den 44 Krebsfällen 36 erkannt und 8 übersehen.

Diese Zahlen gelten unabhängig von den 5 % Irrtumswahrscheinlichkeit, denn auch in der Betrachtung an Einzelfällen kann man sehr wohl sehen, daß beide Verfahren Fehlerquoten haben und man kann feststellen, daß die Mammographie eine höhere Trefferquote hat. Man muß offen diskutieren, ob dieser Unterschied den hohen Aufwand und die hohen Kosten rechtfertigt, zumal alle Zahlen wegen der statistischen Mängel mit großer Vorsicht zu betrachten sind. Ich denke, der Artikel in der Ärztezeitung liegt näher an der Wahrheit. Es dürfte stimmen, daß "Propaganda mit der Angst" getrieben wird.

Was man den Frauen raten sollte? Kein screenig! Zunächst den Brustkrebs als relativ seltene Krankheit einstufen, eine allerdings, bei der man nachtasten kann und nachtasten soll. Das soll erlernt und gefördert werden.

Die Mammographie sollte als gezielte zweite Methode bei bestehendem Verdacht eingesetzt werden. In diesen Fällen fallen auch die 10 % Fehldiagnosen nicht so sehr ins Gewicht, denn a) werden die Frauen mit pathologischen Tastbefunden engmaschig mammographiert, so daß Fehler sich ausmerzen und
b) verzeiht man bei einer indizierten Mammographie sicherlich einen Eingriff aufgrund einer falsch positiven Befundung eher, als wenn er ohne vorausgehenden Anlaß nur durch eine Screening-Maßnahme erfolgt.

Dr.Karlheinz Bayer, Bad Peterstal, 29. Januar 2005 ( www.aerztekammer-bw.de/ortenau ) 

¹) AH Olsen, Sisse H Njor I Vejborg, W Schwartz, P Dalgaard et al. Breast cancer mortality in Copenhagen after introduction of mammography  screening: cohort study  BMJ  2005;330:220 (29 January)

²) Mammographie-Screening - die Propaganda mit der Angst Ärztezeitung vom 27.1.2005

http://www.aerztezeitung.de/docs/2005/01/27/014a0101.asp?cat=/news

³) Nyström L, Rutqvist LE, Wall S, Lindgren A, Lindqvist M, Ryden S, et al. Breast cancer screening with mammography: overview of Swedish   randomised trials. Lancet 1993;341: 973-8

⁴) Andreasen AH, Andersen KW, Madsen M, Mouridsen H, Olesen KB, Lynge E. Regional trends in breast cancer incidence and mortality in Denmark prior to mammographic screening. Br J Cancer 1994;70: 133-7

⁵) Blanks RG, Moss SM, McGahan CE, Quinn MJ, Babb PJ. Effect of NHS breast screening programme on mortality from breast cancer in England and Wales,       1990-8: comparison of observed with predicted mortality. BMJ 2000;321: 665-9

⁶) Otto SJ, Fracheboud J, Looman CWN, Broeders MJM, Boer R, Hendriks JHCL, et al. Initiation of population-based mammography screening in Dutch municipalities and effect on breast-cancer mortality: a systematic review. Lancet 2003;361: 1411-17

⁷) Jonsson H, Nyström L, Törnberg S, Lenner P. Service screening with mammography of women aged 50-69 years in Sweden: effects on mortality from breast cancer. J Med Screen 2001;8: 152-6

⁸) Duffy SW, Tabar L, Chen HH, Holmqvist M, Yen MF, Abdsalah S, et al. The impact of organized mammography service screening on breast carcinoma mortality in  seven Swedish counties. Cancer 2002;95: 458-69

⁹) Alexander F, Anderson TJ, Brown HK, Forrest APM, Hepburn W, Kirkpatrick AE, et al. years of follow-up from the Edinburgh randomised trial of breast-cancer  screening. Lancet 1999;353: 1903-8

¹⁰) Gøtzsche PC, Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Lancet 2000;355: 131-6

¹¹) Olsen O, Gøtzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001;358: 1340-2 

¹²) R Kürzl, Evidenzbasierte Mißverständnisse beim Mammakarzinom Deutsches Ärzteblatt (Heft 36-2004) Jg.101:

A2387-2390

¹²) W Krämer So lügt man mit Statistik Campus Verlag 1992