Erstmalig gelang es englischen Forschern die positive Wirkung eines neuartigen Krebsmedikaments nachzuweisen

Von Dr. med. Jochen Kubitschek

Da die bisher bei Krebserkrankungen zum Einsatz kommenden hochtoxischen Chemotherapien bei den meisten zahlenmäßig weit verbreiteten Tumoren eher enttäuscht haben, suchen Forscher weltweit nach Alternativen. Ein Denkansatz ist seit einiger Zeit die Überlegung, die auf eine optimale Blutversorgung angewiesenen, schnell wachsenden  Krebsgeschwülste durch eine Beeinflussung der Blut- und somit der Sauerstoffversorgung möglichst  „auszuhungern“.  Dieser theoretische Ansatz funktionierte aber bisher in der Praxis nur unbefriedigend. Daher sind die Ergebnisse einer jetzt im Fachblatt Lancet Oncology veröffentlichten wissenschaftlichen Studie für die Zukunft der Krebsmedizin möglicherweise von großer praktischer Bedeutung.  

In der Untersuchung konnten englische Forscher um  Professor Peter Hoskin (Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex, Großbritannien) erstmalig den Beweis dafür erbringen, dass Stickoxid (Stickstoffmonoxid =NO) offenbar tatsächlich - wie theoretisch bereits vermutet - eine wichtige Rolle bei der Blutversorgung bösartiger Tumore spielt. Schon längere Zeit ist bekannt, dass das im körpereigenen Stoffwechsel gebildete Stickoxid die Muskulatur der Blutgefäße erschlaffen lässt  und zur Bildung neuer Blutgefäße beiträgt. Dadurch wird die Sauerstoffversorgung der Tumore verbessert. Die Experten gingen somit davon aus, dass eine vermehrte Bildung von Stickoxid bei individuellen Tumoren wahrscheinlich dessen Wachstum eher fördert und somit für einen besonders bösartigen Verlauf der Krankheit sorgen könnte.

Beeinflussung der körpereigenen Stickoxid-Synthese vermindert die Blutversorgung eines Tumors und wirkt so als "Wachstumsbremse"

Es wurde daher von vielen Onkologen die theoretisch gut fundierte These aufgestellt,  dass sich über die Beeinflussung der körpereigenen Stickoxid-Synthese die Blutversorgung eines Tumors im Sinne einer "Wachstumsbremse" modifizieren lässt. Eine optimale Durchblutung ist besonders für schnell wachsende bösartige Tumore überlebenswichtig, da sich die Tumorzellen ständig vermehren und so die Masse des Tumors und den Sauerstoffbedarf vergrößern.  Eine Senkung der körpereigenen Stickoxid-Synthese sollte daher die Neubildung von Blutgefäßen erschweren und außerdem über eine Engstellung der vorhandenen Blutgefäße zu einer Minderdurchblutung der individuellen Krebsgeschwulst führen.   Allerdings wurde diese theoretisch so  einleuchtende These  bisher nicht bei Krebspatienten getestet.  

In der vorliegenden Studie erhielten erstmalig 18 Krebspatienten intravenös in ansteigender Konzentration eine einmalige Dosis des Stickoxid-Synthese-Hemmers N-nitro-L-arginine (L-NNA). Bei den 8 Patienten, die eine höhere Dosis von L-NNA erhielten zeigte sich bereits eine Stunde nach Gabe des Wirkstoffs bei der Untersuchung mit einem CT (CT=Computertomograph), dass das Blutvolumen des Tumors tatsächlich wie erhofft signifikant kleiner wurde. Dieser erwünschte Effekt hielt über 24 Stunden an. Es zeigte sich auch, dass es eine deutliche Verbindung zwischen der Konzentration von L-NNA im Blut der Patienten und dem Rückgang des Blutvolumens des Tumors gab. Die lang anhaltende Wirkung des Stickoxid-Synthese-Hemmers führten die Forscher auf den Umstand zurück, dass sich die Wände der Blutgefäße des jeweiligen Tumors von jenen „normaler“ Blutgefäße unterscheiden. Die Unreife der Blutgefäße macht sie offenbar besonders empfänglich für die Wirkung von L-NNA.

Neues Krebsmedikament hat kaum Nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen der Behandlung bezogen sich ausschließlich auf das Herz-Kreislaufsystem. Es kam lediglich zu einer geringen Verlangsamung der Pulsfrequenz und einer ebenso mäßigen Erhöhung des Blutdrucks.

Einer der Autoren der Studie, Dr. Quan-Sing,  betonte, dass die überraschend positiven Ergebnisse dieser ersten Studie an Krebspatienten wahrscheinlich schon bald Anlass für weitere klinische Untersuchungen sein werden.

mehr Informationen hier: http://de.wikipedia.org/wiki/Stickstoffmonoxid

EARLY ONLINE PUBLICATION: Monday January 15, 2007

EMBARGO: 18:30H EST Sunday January 14, 2007

NEW CANCER DRUG SHOWN TO BE ACTIVE IN PATIENTS FOR THE FIRST TIME 

A drug which blocks the action of a naturally occurring enzyme has, for the first time, shown activity in patients with cancer, according to UK researchers reporting online today (Monday January 15, 2007) in
The Lancet Oncology. “We have shown in vivo in patients with cancer that nitric oxide has a role in maintaining tumour blood supply, and we provide early clinical evidence that inhibition of nitric-oxide synthesis has tumour anti-vascular activity" says lead author Prof Peter Hoskin (Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex, UK). 

Maintenance of the blood supply to tumours is essential if these cell masses are to continue dividing and growing. Several studies in animals have suggested that enzymes involved in the synthesis of nitric oxide might play a role in maintaining this blood supply. Drugs which block the nitric oxide synthase enzymes have therefore been proposed as potential anticancer agents. The study authors assessed the effect of the nitric oxide synthase blocker, N-nitro-L-arginine (L-NNA), on tumour blood volume in 18 patients with various cancers enrolled on a dose-escalation phase I study. 

In 8 patients given the higher doses of the drug L-NNA, imaging scans showed that tumour blood volume decreased significantly 1 h after administration of the drug and that this decrease was maintained at 24 h. Furthermore, there was a significant correlation between concentrations of L-NNA in the patients’ blood and the reduction in tumour blood volume at 24 h, providing further supporting evidence of the drug’s anti-vascular activity. 

First author Dr Quan-Sing Ng (Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex, UK) states: “the sustained reductions in tumour blood volume seen in all patients after just a single dose of L-NNA is exciting, and there is potential for its use as a novel vascular targeting agent in the treatment of cancer. This study provides support for further development of this agent in clinical trials”. 

Contact: Prof Peter J Hoskin. Marie Curie Research Wing, Mount Vernon Cancer Centre, Rickmansworth Road, Middlesex, HA6 2RN, UK.  peterhoskin@nhs.net 

http://oncology.thelancet.com

Published online January 15, 2007

DOI:10.1016/S1470-2045(07)70001-3 1

Articles

Effect of nitric-oxide synthesis on tumour blood volume and vascular activity: a phase I study 

Quan-Sing Ng, Vicky Goh, Jessica Milner, Michael R Stratford, Lisa K Folkes, Gillian M Tozer, Michele I Saunders, Peter J Hoskin 

Summary 

Background Nitric oxide has been implicated in tumour angiogenesis and in the maintaining of vasodilator tone of tumour blood vessels. The tumour vascular effects of inhibition of nitric-oxide synthesis have not been investigated in patients with cancer.

Methods Seven women and 11 men (12 with non-small-cell lung cancer, five prostate cancer, and one cervical cancer) were recruited onto a phase I dose-escalation study and received a single dose of the nitric oxide synthase inhibitor, N-nitro-L-arginine (L-NNA). Dose escalation was done by a modified Fibonacci scale with three patients at each dose level, starting with 0·1 mg/kg. Changes in dynamic contrast-enhanced CT measures of tumour relative blood volume and transfer constant (K) were measured at 1 h and 24 h after L-NNA administration. 

Findings In the 18 patients, toxic effects were self-limiting cardiovascular changes: three patients had Common Toxicity Criteria version 2.0 grade 1 hypertension; two had grade 1 sinus bradycardia; and one had grade 1 palpitation. L-NNA area under the curve (AUC) increased linearly with dose from 163 μmol min-1 L-1 at 0·1 mg/kg L-NNA to 2150 μmol min-1 L-1 at 0·9 mg/kg L-NNA. In eight patients that underwent dynamic CT scanning, tumour blood volume decreased 1 h after L-NNA treatment (mean 42·9% [range 12·0–62·1]; paired t test p=0·0070), which was sustained for up to 24 h (mean 33·9% [range 6·5–64·9]; p=0·035). This decrease in blood volume was associated with an increase in the number of non-perfused pixels from 7·3% (SD 5·5) at baseline to 25·1% (15·3; p=0·0089) at 1 h, and 18·2% (12·9; p=0·050) at 24 h. There was a significant correlation between L-NNA plasma AUC and the reduction in tumour blood volume at 24 h after L-NNA (r=0·83; p=0·010).

Interpretation We have shown in vivo in patients with cancer that nitric oxide has a role in maintaining tumour blood supply, and we provide early clinical evidence that inhibition of nitric-oxide synthesis has tumour antivascular activity.